Alterung führt zu einem allmählichen Rückgang der physiologischen Funktion, wodurch der Körper anfälliger für Funktionsstörungen und Sterblichkeit wird. Dieser Prozess trägt maßgeblich zu verschiedenen Krankheiten wie Krebs, Diabetes, Herz-Kreislauf-Problemen und neurodegenerativen Erkrankungen bei. Jüngste Fortschritte in der Alterungsforschung haben genetische Pfade und biochemische Mechanismen enthüllt, die die Alterungsrate beeinflussen – eine Entdeckung mit tiefgreifenden Auswirkungen. In diesem Artikel werden neun grundlegende Merkmale des Alterns beschrieben, die bei verschiedenen Organismen beobachtet werden, wobei der Schwerpunkt auf dem Altern von Säugetieren liegt. Zu diesen Merkmalen gehören genomische Instabilität, Telomerverkürzung, epigenetische Veränderungen, beeinträchtigte Proteinregulation, gestörte Nährstoffwahrnehmung, mitochondriale Dysfunktion, zelluläre Seneszenz, verminderte Stammzellaktivität und veränderte Zellkommunikation. Das Verständnis des Zusammenhangs dieser Merkmale und ihrer Rolle beim Altern ist von entscheidender Bedeutung für die Identifizierung potenzieller pharmazeutischer Ziele zur Verbesserung der menschlichen Gesundheit während des Alterns bei gleichzeitiger Minimierung nachteiliger Auswirkungen.
Einführung
Das Konzept des Alterns, definiert als der fortschreitende Funktionsverlust der meisten lebenden Organismen im Laufe der Zeit, hat seit Jahrhunderten die Neugier und Fantasie des Menschen geweckt. Doch erst mit der Isolierung der ersten langlebigen Stämme von Caenorhabditis elegans (C. elegans) im Jahr 1983 begann für die Alterungsforschung eine neue Ära. Heutzutage wird das Altern intensiv wissenschaftlich erforscht, angetrieben durch unser wachsendes Verständnis der molekularen und zellulären Mechanismen, die Leben und Krankheiten zugrunde liegen. Interessanterweise weist der aktuelle Stand der Alternsforschung Ähnlichkeiten mit der Entwicklung der Krebsforschung in den vergangenen Jahrzehnten auf. Das bahnbrechende Papier von Hanahan und Weinberg aus dem Jahr 2000, in dem die sechs Merkmale von Krebs dargelegt wurden, markierte einen Wendepunkt in der Krebsforschung und wurde seitdem auf zehn erweitert. Diese Klassifizierung hat dazu beigetragen, das Wesen von Krebs und die zugrunde liegenden Mechanismen zu konzeptualisieren.
Obwohl Krebs und Altern auf den ersten Blick als gegensätzliche Prozesse erscheinen mögen, haben sie doch einen gemeinsamen Ursprung. Beide beruhen auf der zeitabhängigen Anhäufung von Zellschäden, die allgemein als grundlegende Ursache des Alterns angesehen werden. Dieser Schaden kann gelegentlich zu abnormalen Vorteilen für bestimmte Zellen führen und zu Krebs führen. Daher können Krebs und Alterung als unterschiedliche Manifestationen desselben zugrunde liegenden Prozesses angesehen werden – der Entstehung von Zellschäden. Darüber hinaus gehen viele altersbedingte Erkrankungen wie Arteriosklerose und Entzündungen mit unkontrolliertem Zellwachstum oder Hyperaktivität einher.
Vor dem Hintergrund dieses konzeptionellen Rahmens konzentriert sich die Alterungsforschung auf das Verständnis der Ursachen altersbedingter Schäden, der kompensatorischen Reaktionen, die versuchen, das Gleichgewicht wiederherzustellen, der Zusammenhänge zwischen verschiedenen Arten von Schäden und kompensatorischen Reaktionen sowie dem Potenzial für Interventionen Alterung verzögern. Zu diesem Zweck haben wir uns bemüht, die zellulären und molekularen Merkmale des Alterns zu identifizieren und zu kategorisieren. Wir schlagen neun Kandidatenmerkmale vor, die zum Alterungsprozess beitragen und gemeinsam den Alterungsphänotyp definieren. Während unser Fokus hauptsächlich auf dem Altern von Säugetieren liegt, wurden auch Erkenntnisse aus einfacheren Modellorganismen berücksichtigt. Jedes Kennzeichen erfüllt im Idealfall bestimmte Kriterien: Es sollte sich während des normalen Alterungsprozesses manifestieren, eine experimentelle Verschlimmerung sollte den Alterungsprozess beschleunigen und eine experimentelle Verbesserung sollte den Alterungsprozess verzögern und die gesunde Lebensspanne verlängern. Das Erreichen dieses letzten Kriteriums stellt jedoch eine Herausforderung dar, da Interventionen, die auf einen Aspekt des Alterns abzielen, aufgrund der umfassenden Wechselwirkungen zwischen den Merkmalen des Alterns Auswirkungen auf andere haben können.
Das Schema zählt die neun in diesem Artikel beschriebenen Merkmale auf: genomische Instabilität, Telomerabrieb, epigenetische Veränderungen, Verlust der Proteostase, deregulierte Nährstoffwahrnehmung, mitochondriale Dysfunktion, zelluläre Seneszenz, Erschöpfung der Stammzellen und veränderte interzelluläre Kommunikation.